Năm Vĩnh Gia thứ 2 (308), Trương Quỹ bị "phong súc" nên không thể nói chuyện, vì thế sai nhi tử là Trương Mậu thay thế quản lý Lương châu. Trương Việt (張越) là một đại tộc ở Lương châu, nghe nói có lời tiên tri rằng "Trương thị sẽ hưng thịnh Lương châu", nghĩ rằng Trương thị trong lời tiên tri là gia tộc mình, vì thế không ngần ngại hạ bệ Lương châu thứ sử, và cùng huynh trưởng là Tửu Tuyền thái thú Trương Trấn (張鎮) cùng những người khác hợp mưu nhằm trừ khử Trương Quỹ. Ý đồ của huynh đệ Trương Việt là dùng Tần châu thứ sử Giả Kham (賈龕) thay thế Trương Quỹ, vì thế họ đã phái mật sứ đến Lạc Dương thỉnh cầu cho Thượng thư thị lang Tào Khư (曹祛) nhậm chức Tây Bình thái thủ nhằm lấy chỗ dựa. Thuộc cấp của Trương Quỹ là Khúc Triều (麴晁) cũng có ý đồ nhân cơ hội này để lộng quyền, nên đã phái sứ giả đến Trường An tố cáo với Tư Mã Mô, nói rằng Trương Quỹ bị bệnh nên không thể tiếp tục thực thi quyền hành của một thứ sử, yêu cầu để Giả Kham thay thế Trương Quỹ. Giả Kham lúc đầu muốn theo lệnh, song bị huynh trưởng ngăn trở.

Sau khi Trương Trấn và Tào Khư biết việc Giả Kham từ chối ưng mệnh, lại thượng biểu thỉnh cầu phái tân thứ sử đến, song khi chưa trình lên trên đã đưa Đỗ Đam (杜耽) thay thế lãnh đạo chính sự trong châu, rồi bắt Đỗ Dam dâng biểu đề cử Trương Việt làm tân thứ sử. Trương Quỹ biết được, có ý định rút lui, muốn trở về Nghi Dương để ẩn cư, song trưởng sử Vương Dung (王融) và tham quân Mạnh Sướng (孟暢) không chịu, quyết ý phò trợ Trương Quỹ nên đã lãnh binh giới nghiêm, lại sai người đến chỗ trưởng tử của Trương Quỹ là Trương Thực và bảo người này lãnh binh thảo phạt Trương Trấn. Đồng thời, họ cũng phái cháu của Trương Trấn là Lệnh Hồ Á (令狐亞) đi thuyết phục Trương Trấn. Cuối cùng, Trương Trấn nghe theo, nhận ra sai lầm. Trương Thực sau đó tiến đánh Tào Khư, Tào Khư chạy trốn. Do Vương Dung đồng thời cử binh, Vũ Uy thái thú Trương Điển (張琠) cũng phái nhi tử là Trương Đản (張坦) đến Lạc Dương thượng biểu ủng hộ Trương Quỹ; trị trung Dương Đạm (楊澹) cũng đến Trường An để cáo giác với Tư Mã Mô rằng Trương Quỹ bị vu khống, Tư Mã Vô thượng biểu đình chỉ tuyển điều tân thứ sử. Sau đó, Tấn Hoài Đế úy lạo Trương Quỹ, hạ lệnh diệt trừ Tào Khư. Trương Quỹ biết chuyện rất hài lòng, lệnh cho Trương Thực lĩnh ba vạn binh thảo phạt Tào Khư, cuối cùng đánh bại và giết được Tào Khư.

Trương Quỹ sau đó đã lệnh cho trị trung Trương Lãng (張閬) đưa năm nghìn nghĩa binh và một lượng vật tư lớn đến Lạc Dương. Năm Vĩnh Gia thứ 5 (311), sau khi quang lộc đại phu Phó Chi (傅祗) và thái thường Chí Ngu (摯虞) viết thư cho Trương Quỹ và nói trong đó rằng vật tư ở Lạc Dương thiếu thốn, Trương Quỹ lại ngay lập tức phái tham quân Đỗ Lệ (杜勵) dâng 500 con ngựa và ba vạn xấp vải len. Tấn Hoài Đế vì thế trao cho Trương Quỹ các chức vị Trấn Tây tướng quân, quản lý quân sự khu vực Lũng Hữu; phong cho Trương Quỹ làm Bá Thành hầu, Tịnh Tiến Xa kị tướng quân, Khai Phủ Nghi Đồng tam ti. Nhưng khi sứ giả chưa đến nơi, Vương Di lại một lần nữa tiến vào Lạc Dương, Trương Quỹ phái tướng quân Trương Phỉ (張斐), Bắc Cung Thuần và Quách Phu (郭敷) suất năm nghìn kị binh tinh nhuệ đến bảo vệ Lạc Dương. Tuy nhiên, cuối cùng thì Lạc Dương bị đại tướng Lưu Diệu của Hán Triệu chiếm được.